Белок тау уже давно вовлечены в болезнь Альцгеймера и другими тяжелыми заболеваниями головного мозга. Но ученые пытались понять, как именно тау преобразует нормальный, функциональная форма в смятых, вредный. Теперь, исследователи из Колумбийского университета Цукерман и Клиники Майо во Флориде использовали передовые технологии, чтобы увидеть Тау в беспрецедентных деталях. Анализируя ткани головного мозга у пациентов, эта исследовательская группа показали, что изменения в структуре тау-белка может влиять на различные стороны его могут неправильно скручиваться в клетках головного мозга. Эти различия тесно связаны с типом нейродегенеративные заболевания, которое будет развиваться-и как быстро эта болезнь распространится по всему мозгу.
Исследование, опубликованное сегодня в клетке, нанял двух дополнительных методов для сопоставления структуры Тау и расшифровать эффекты дополнительных молекул, называемых пост-трансляционных модификаций (PTMs), на его поверхности. Эти новые структурные выводы могут ускорить борьбу с нейродегенеративными заболеваниями, помогая исследователям выявить новые биомаркеры, которые выявляют эти нарушения раньше возникают симптомы и конструировать новые снадобья которые пристреливают специфические PTMs, предупреждении возникновения болезни, прежде чем она пагубно влияет на мозг.
«Тау давно уже белка, значительный интерес из-за своей распространенности в болезни», — сказал Энтони Фицпатрик, кандидат медицинских наук, главный исследователь в Колумбии Мортимер Б. Цукерман виду мозг поведение института, который возглавлял исследование. «В сегодняшней публикации, мы выложим убедительные доказательства того, что PTMs играют важную структурную роль в tauopathies, коллекция нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся токсичных накопление неправильно свернутых тау».
Нет двух абсолютно одинаковых tauopathies. Каждая влияет на различные части мозга, и даже разных типов клеток, что может приводить к возникновению различных симптомов. Болезнь Альцгеймера, например, возникает в гиппокампе, и так влияет на память. Хроническая травматическая энцефалопатия, расстройство чаще всего наблюдается у людей, переживших черепно-мозговая травма, может привести к проблемам с движением, память или эмоции, в зависимости от того, какие области мозга пострадали.
Ученые использовали традиционные методы визуализации, чтобы найти ключ к разгадке, как клубки тау, состоящая из отдельных волокон или нитей, замешанных в этих заболеваний. Но живопись полную картину оказалось непросто.
«В мозге пациентов с нейродегенеративными заболеваниями легко определить: все разделы были съедены, заменены большие комки и клубки смятых белков тау», — сказала Тамта Арахамия, будучи студентом Колумбийского школы общих исследований, научный сотрудник в лаборатории Фицпатрик и бумага со-первый автор. «Тем не менее, нити тау 10 000 раз тоньше, чем ширина человеческого волоса, что делает их чрезвычайно трудно изучать в деталях.»
Для решения этой проблемы доктор Фицпатрик недавно начали использовать крио-электронной микроскопии, или крио-ЭМ, визуализировать индивидуальный тау нитей из пораженной ткани человеческого мозга. Крио-ЭМ-это лауреат Нобелевской премии по разработанной технологии, в частности, исследователями в Колумбийском университете. Крио-ЭМ образцов изображения с помощью пучка электронов и сыграло исключительно важную роль для исследований в чрезвычайно малых биологических структур. С помощью крио-ЭМ, команда доктора Фитцпатрика был реконструирован структуры тау-филаментов, предоставляя новую информацию о том, как они формируются, растут и распространяются по всему мозгу.
При всей своей способности обеспечить высоко детализированные снимки белков, крио-ЭМ имеет пределы. Чтобы преодолеть эти ограничения, доктор Фитцпатрик и его команда в паре со вторым технологий: масс-спектрометрия.
«Крио-ЭМ, не дает полной картины, потому что он не может полностью распознать микроскопические PTMs на Тау поверхности», — сказала Кристина ли, студентом в Колумбийском колледже, научный сотрудник в лаборатории Фицпатрик и газеты со-первый автор. «Но масс-спектрометрии можно определить химический состав PTMs на поверхности тау».
Работе с Со-автор Леонард Петручелли, кандидат медицинских наук, Ральф Б. и Рут К. Абрамс профессор неврологии в клинике Майо в штате Флорида, и Николай Сейфрид, PhD, профессор биохимии в Университете Эмори Школы медицины, исследователи использовали крио-ЭМ и масс-спектрометрии для анализа мозговой ткани от пациентов с диагнозом два tauopathies: болезнь Альцгеймера и corticobasal вырождение, или КБР. КБР-это редкое, но крайне агрессивно tauopathy, затрагивающие только один из каждых 10 000 человек. В отличие от болезни Альцгеймера, который, как полагают, возникают из-за ряда факторов, включая тау, КБР, прежде всего, связаны с некорректно протеины Tau.
«Изучение первичной tauopathy КБР помогает нам понять, как тау становится токсичным для клеток мозга,» сказал д-р Петручелли. «Мы надеемся, экстраполировать полученные знания на вторичном tauopathies, таких как болезнь Альцгеймера».
Анализ ученых образцов ткани головного мозга выявлено несколько ключевых идей. В частности, исследователи обнаружили, что перекрестные помехи между PTMs на поверхности тау влияет на структуру нитей тау, обусловливающих различия в Тау нитей, наблюдаемых в различных tauopathies, и даже вариации от пациента к пациенту.
«В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что PTMs может не только служить в качестве маркеров белков на поверхности, но на самом деле, влияющих на поведение тау», — говорит доктор Фитцпатрик, который также является ассистентом профессора биохимии и молекулярной биофизики в Колумбии Vagelos колледжа врачей и хирургов.
Двигаясь вперед, доктор Фитцпатрик и его команда планируют расширить эту работу на другие tauopathies. Сегодняшние данные по болезни Альцгеймера и КБР проведет огромные перспективы для области, в частности в разработке новых моделей болезни-такие, как выращенные в лаборатории органоидов, или мини-мозгов-что может служить, чтобы точно охарактеризовать то, что на самом деле происходит в мозге пациентов.
«Наши результаты будут вдохновлять на новые подходы к разработке диагностического инструментария и разработке препаратов, таких как таргетирование ПТМ уязвимостей, чтобы замедлить прогрессирование болезни», — говорит доктор Фитцпатрик, который является членом Колумбийского Тауб института по исследованию болезни Альцгеймера и старению мозга. «Нейродегенеративные заболевания относятся к числу наиболее сложных и печальных класс болезней, но с помощью нашей работы и работы наших коллег и партнеров, мы строим дорожная карта на пути к успешной диагностике и терапии.»