животных
Исследования показали, что мутации в ATAXIN-1 ген приводит к накоплению Ataxin-1 (ATXN1) протеин в клетки мозга и является причиной редкого генетического нейродегенеративного заболевания, известного как спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (SCA1). Как здоровые клетки поддержания точного уровня ATXN1 оставалась загадкой, но теперь исследование во главе с исследователями из Медицинского колледжа Бэйлора и Ян и Дэн Дункан неврологического исследовательского института в Техасе Детская больница раскрывает новый механизм, который регулирует уровень ATXN1.
Изменение этого механизма в животных моделях SCA1 снижение уровня ATXN1 и улучшить некоторые из симптомов этого состояния. Выводы, опубликованные в журнале генов & развития, предложить возможность разработки методов лечения, которые могут улучшить состояние, для которого нет никакого лечения.
«SCA1 характеризуется прогрессирующим проблем с передвижением, включая потерю координации и равновесия (атаксия) и мышечная слабость. Люди с SCA1, как правило, выдержать 15 до 20 лет после первых симптомов появляются,» сказал первый автор Ничке Лариса, докторант в лаборатории доктора Худы Зогби Бейлора и техасский детей.
«SCA1 является одним из самых взрослом возрасте нейродегенеративных заболеваний, для которых мы знаем, что генетические причины, в этом случае гены ATXN1», — сказал Зогби, автор работы и профессор молекулярной генетики и генетики человека, педиатрии и неврологии, и Ральф Д. Фейгин, М. Д. обеспеченный доходом стул в Бэйлоре. «Когда мы определили ген, мы узнали, что мутации могут привести к ATXN1 белка, чтобы оставаться в клетках дольше, чем обычно. Это плохая новость для нейронов, так как слишком много ATXN1 приводит к их гибели».
Результаты исследования позволяют предположить, что снижение уровня ATXN1 может привести к улучшению симптомов, поэтому Ничке и ее коллеги искали механизмы, которые клетки используют для того чтобы контролировать уровни ATXN1.
Как клетки регулируют уровень ATXN1
Как и другие гены, части генов ATXN1 коды для белок, а остальные участвуют в регуляции экспрессии РНК и белок, который кодируется геном.
«Мы изучили нормативно-региона, известного как 5-премьер-нетранслируемой области (5′ НТО), которые необычайно долго для ATXN1 Гена, и обнаружил, что он держит белка в проверить чтобы в ней не накапливалось, чтобы достичь токсичных уровней», — сказал Ничке.
Исследователи изучили этот регион очень подробно, по частям, с целью выявления отдельных последовательностей и элементов, которые могут контролировать количество ATXN1, вырабатываемые клетками. Они обнаружили несколько элементов, что выполнить эту функцию.
Ничке и ее коллеги сосредоточились на одного регулирующего элемента, что казалось важным, потому что это сохраняется у многих видов. Они обнаружили, что этот короткий текст может регулировать уровень ATXN1.
«Мы также обнаружили, что мы могли бы уменьшить количество ATXN1 производится с микроРНК под названием miR760, который специфично связывается с консервативной маленький кусочек в 5′ — НЕТРАНСЛИРУЕМОЙ области. МикроРНК представляют собой крошечные молекулы РНК, которые клетки используют, чтобы регулировать выработку специфических белков, взаимодействующих с контролирующими регионов», — сказал Ничке. «Эта находка ободрила нас, чтобы проверить, является ли miR760 может уменьшить количество ATXN1 в животных моделях SCA1».
Снижение ATXN1 в мозжечке улучшает симптомы SCA1 в животных моделях
Испытания влияния miR760 на животных моделях SCA1 должны быть тщательно спланированы.
«Роль ATXN1 в мозг является сложным», — сказал Зогби, директор Ян и Дэн Дункан неврологического исследовательского института и член медицинского института Говарда Хьюза. «Слишком много ATXN1 в задней части мозга, в области под названием мозжечок, который участвует в баланс и координацию, приводит к проблемам баланса. Имея слишком мало ATXN1 в той части мозга, которая для обучения и память, повышает риск болезни Альцгеймера».
Исследователи разработали эксперименты, чтобы уменьшить уровни ATXN1 только в мозжечке с помощью генной терапии, направленной как раз в этой области мозга. Полученные результаты являются весьма обнадеживающими. Предоставление miR760 снизил уровень ATXN1 и, главное, улучшение дефекты моторики и координации в животных моделях SCA1.
«Самая захватывающая часть наших выводов было то, что мы можем уменьшить некоторые из симптомов SCA1 в животных моделях,» сказал Ничке. «Хотя мы опустили только уровни ATXN1 примерно на 25 процентов, мышей значительно улучшилось их поведение. Этот результат решительно поддерживает дальнейшие исследования для изучения эффективности этого метода лечения данного заболевания человека».
Выводы не только подчеркнуть важность ATXN1 генов регуляторных областей в SCA1, но также поднять возможность того, что мутации в ДНК этих элементов может привести к повышению уровня ATXN1 и, в свою очередь, увеличивают риск нарушения равновесия. Выявляя и анализируя последовательность таких элементов у людей с нарушением баланса может иметь потенциал, чтобы помочь поставить диагноз.
Другими участниками этой работы являются: Амбика Тевари, Стефани л. гроб, Эдер Xhako, Kaifang Пан, В. А. Дженарино, Дженнифер Л. Джонсон, А. Бланко Франциско и Zhandong Лю. Авторы связаны с одним или более из следующих институтов: медицинского колледжа Бэйлора, Ян и Дэн Дункан неврологического исследовательского института в Техасе Детская больница и медицинский институт Говарда Хьюза, Хьюстон.
Эта работа финансировалась грантом NINDS 4R37NS027699 (HYZ), медицинского института Говарда Хьюза, Бейлор исследования выступает для студента ученые, молодой следователь Грант Национальный фонд атаксии и IDDRC в медицинском колледже Бэйлор грант 1U54HD083092 (административный и поведенческий ядер) с Юнис Кеннеди Шрайвер Национального института детского здоровья и человеческого развития. Была также оказана поддержка Гена вектор ядра в Медицинского колледжа Бэйлора.